Tìm kiếm trang web

Dự đoán Ái lực Liên kết Phân tử với Boltz-2

Giới thiệu

Khám phá thuốc có thể mất 10-15 năm và tốn hàng tỷ đô la, với tỷ lệ thất bại cao ở mọi giai đoạn. Trí tuệ nhân tạo nhằm mục đích giảm thời gian và chi phí này bằng cách dự đoán nhanh chóng cấu trúc phân tử và các tương tác.

Trong khoảng sáu năm trở lại đây, nhiều mô hình đã xuất hiện trong dự đoán cấu trúc sinh học phân tử. Boltz-2 đại diện cho một bước tiến đáng kể trong lĩnh vực này và nổi bật vì nhiều lý do. Được các nhà nghiên cứu tại MIT phát triển như một mô hình AI mã nguồn mở, nó thể hiện hiệu quả đáng kể trong việc dự đoán độ gắn kết và đi kèm với trọng số, mã suy luận và huấn luyện được phát hành theo giấy phép mở có tính cho phép. Dựa trên nền tảng của AlphaFold-3 và Boltz-1, Boltz-2 không chỉ mở rộng dự đoán cấu trúc protein mà còn xử lý một phạm vi rộng lớn hơn nhiều các hệ thống phân tử quan trọng cho thiết kế thuốc.

Khác với các công cụ trước đây chủ yếu tập trung vào protein, Boltz-2 có thể dự đoán cấu trúc 3D của:

  • Protein và các phức hợp protein
  • Tương tác protein-ligand (để hiểu cách thức các loại thuốc gắn kết với mục tiêu của chúng hay còn gọi là Độ ái kết)
  • Axit nucleic (DNA/RNA)
  • Các phân tử nhỏ và sự tương tác của chúng với các đại phân tử sinh học

Điểm chính

  • Boltz-2 của MIT hoàn toàn mã nguồn mở với trọng số, suy luận và mã huấn luyện dưới giấy phép cho phép.
  • Boltz-2 nổi bật trong việc dự đoán mức độ gắn kết của thuốc với mục tiêu của chúng, điều này rất quan trọng đối với hiệu quả điều trị.
  • Mô hình mở rộng vượt ra ngoài các phiên bản trước AlphaFold-3 và Boltz-1 để dự đoán cấu trúc của protein, tương tác protein-ligand, axit nucleic (DNA/RNA), và các tương tác phân tử nhỏ.
  • Boltz-2 đạt gần mức chính xác chuẩn vàng của Phương pháp Dao Động Năng Lượng Tự Do (FEP) trong khi tiết kiệm hơn nhiều về mặt tính toán.
  • Phương pháp đào tạo bao gồm việc sử dụng kỹ thuật chưng cất từ các dự đoán có độ tin cậy cao của AlphaFold-2 và Boltz-1, được tăng cường bằng Boltz-steering, một kỹ thuật trong thời gian suy luận kết hợp các tiềm năng dựa trên vật lý để cải thiện độ chính xác.

Ái lực liên kết

Bất kỳ tiến bộ nào trong việc dự đoán ái lực liên kết đều là điều rất quan trọng. Ái lực liên kết đề cập đến độ mạnh mà các phân tử nhỏ liên kết với protein. Đây là yếu tố then chốt trong việc xác định khả năng của một loại thuốc tương tác với mục tiêu của nó và mang lại hiệu quả điều trị. Hiện tại, các mô phỏng nguyên tử như phương pháp biến đổi năng lượng tự do (FEP) cung cấp độ chính xác cao nhất để đo ái lực liên kết. Tuy nhiên, nhu cầu tính toán và chi phí của chúng khiến chúng không thực tế cho việc sử dụng quy mô lớn. Trong khi các phương pháp thay thế nhanh hơn như docking tồn tại, chúng thiếu độ chính xác cần thiết để dự đoán đáng tin cậy. Tính đến hiện tại, chưa có mô hình AI nào đạt được độ chính xác của các phương pháp FEP hoặc các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm trong việc dự đoán ái lực liên kết.

Dữ liệu

Boltz-2, một mô hình được huấn luyện trên dữ liệu biomolecular đa dạng, cải thiện so với Boltz-1 bằng cách kết hợp các tổ hợp từ các kỹ thuật thực nghiệm và tính toán. Bộ dữ liệu huấn luyện bao gồm các cấu trúc từ Protein Data Bank và các quỹ đạo động học phân tử, nhằm mục đích giúp mô hình tiếp xúc với các dao động cục bộ và các tổ hợp tổng thể. Thêm vào đó, các kỹ thuật chưng cất được sử dụng để tăng cường dữ liệu huấn luyện và tín hiệu giám sát, tận dụng các dự đoán có độ tin cậy cao từ AlphaFold2 và Boltz-1.

Kiến trúc

Kiến trúc của Boltz-2 cải tiến so với Boltz-1 và Boltz-1x bằng cách nâng cao khả năng kiểm soát và mô-đun độ tương thích. Nó giới thiệu phương pháp, khuôn mẫu, và điều kiện tiếp xúc/túi để dự đoán chính xác hơn. Mô-đun độ tương thích dự đoán khả năng liên kết và giá trị độ tương thích bằng cách sử dụng mô hình PairFormer, tận dụng các tương tác giữa protein-ligand và trong ligand.

Boltz-2 được đào tạo như thế nào?

Việc huấn luyện Boltz-2 được chia thành ba giai đoạn: huấn luyện cấu trúc, huấn luyện sự tự tin và huấn luyện sự gắn kết. Huấn luyện sự gắn kết kết hợp tính toán trước, các chiến lược lấy mẫu tùy chỉnh và các hàm mất mát mạnh mẽ để cải thiện khả năng tổng quát hóa và khả năng mở rộng. Boltz-2 cũng được sử dụng để huấn luyện một bộ tạo phân tử, SynFlowNet, nhằm tạo ra các phân tử nhỏ với điểm liên kết cao. Alphafold-2 đã được chiết xuất để mở rộng bộ dữ liệu huấn luyện bằng cách sử dụng các dự đoán có độ tin cậy cao của nó trên các đơn phân tử chuỗi đơn.

Hiệu suất

Boltz-2 vượt trội hơn người tiền nhiệm Boltz-1 trong dự đoán cấu trúc tinh thể, đặc biệt là đối với các chuỗi RNA và phức hợp DNA-protein. Nó cũng cho thấy hiệu suất cạnh tranh so với các mô hình khác như Chai-1, ProteinX và AlphaFold3, đặc biệt trong dự đoán cấu trúc kháng thể-kháng nguyên và thử thách Polaris-ASAP. Ngoài ra, Boltz-2 thể hiện khả năng tốt hơn trong việc nắm bắt động lực học cục bộ của protein và đạt gần đến độ chính xác của các mô phỏng năng lượng tự do trên các chuẩn công khai cho dự đoán khả năng liên kết.

Boltz-2 vượt trội hơn các phương pháp hiện có trong thử thách độ gắn kết CASP16 và các xét nghiệm nội bộ từ Recursion. Nó thể hiện hiệu suất mạnh mẽ trong sàng lọc ảo, đạt được độ chính xác trung bình cao và các yếu tố làm giàu trên bộ dữ liệu MF-PCBA. Khả năng mở rộng và độ chính xác của Boltz-2 khiến nó trở thành một công cụ đầy triển vọng cho sàng lọc ảo quy mô lớn trong nghiên cứu thuốc.

Boltz-Steering

Boltz-steering (như một phần của phiên bản Boltz-1x) là một phương pháp tại thời điểm suy luận, kết hợp các tiềm năng dựa trên vật lý (còn được gọi là tiềm năng giữa các nguyên tử (IPs) hoặc trường lực thực nghiệm), điều này cải thiện tính hợp lý về mặt vật lý mà không làm giảm độ chính xác. Cách tiếp cận này cũng đã được tích hợp trong Boltz-2 để tạo ra Boltz-2x.

Triển khai

Bước 0: Bật nguồn một Droplet

Boltz-2 được thiết kế để chạy trên GPU theo mặc định, mặc dù bạn có thể chuyển sang CPU bằng tùy chọn --accelerator. Tuy nhiên, hãy lưu ý rằng việc chạy suy luận mà không có GPU sẽ chậm đáng kể.

Bắt đầu bằng cách thiết lập một GPU Droplet trên Linux-Console.net.

Bước 1: Sao chép kho lưu trữ

Sao chép và dán các lệnh này vào terminal của bạn từng lệnh một. Các lệnh này sẽ tải Boltz-2 và cài đặt các thư viện cần thiết.

git clone https://github.com/jwohlwend/boltz.git
cd boltz; pip install -e .[cuda]

Bước 2: Chuẩn bị Tệp Nhập của bạn

Boltz-2 cần biết bạn muốn nó dự đoán điều gì. Bạn sẽ chỉ định điều này cho nó bằng cách sử dụng một tệp YAML (một tệp văn bản đơn giản). Tạo một tệp có tên my_protein.yaml. Bên trong, bạn sẽ liệt kê các chuỗi của các phân tử mà bạn đang nghiên cứu. Nếu bạn không chắc cách định dạng, hãy xem thư mục examples/ bên trong thư mục boltz.

Theo mặc định, input_path nên trỏ đến một tệp YAML, hoặc một thư mục chứa các tệp YAML để xử lý theo lô, mô tả các phân tử sinh học mà bạn muốn mô hình hóa và các thuộc tính bạn muốn dự đoán (ví dụ: độ gắn kết).
Để biết các tùy chọn dòng lệnh khác, hãy tham khảo tài liệu hướng dẫn.

boltz predict input_path --use_msa_server

Sau khi chạy mô hình, các kết quả được tạo ra sẽ được sắp xếp vào thư mục output theo cấu trúc dưới đây:

out_dir/
├── lightning_logs/                                            # Logs generated during training or evaluation
├── predictions/                                               # Contains the model's predictions
    ├── [input_file1]/
        ├── [input_file1]_model_0.cif                          # The predicted structure in CIF format, with the inclusion of per token pLDDT scores
        ├── confidence_[input_file1]_model_0.json              # The confidence scores (confidence_score, ptm, iptm, ligand_iptm, protein_iptm, complex_plddt, complex_iplddt, chains_ptm, pair_chains_iptm)
        ├── affinity_[input_file1].json                        # The affinity scores (affinity_pred_value, affinity_probability_binary, affinity_pred_value1, affinity_probability_binary1, affinity_pred_value2, affinity_probability_binary2)

        ├── pae_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PAE score for every pair of tokens
        ├── pde_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PDE score for every pair of tokens
        ├── plddt_[input_file1]_model_0.npz                    # The predicted pLDDT score for every token
        ...
        └── [input_file1]_model_[diffusion_samples-1].cif      # The predicted structure in CIF format
        ...
    └── [input_file2]/
        ...
└── processed/                                                 # Processed data used during execution

Câu hỏi thường gặp

Boltz-2 là gì?

Boltz-2 là một mô hình AI mã nguồn mở được các nhà nghiên cứu tại MIT phát triển, nổi trội trong việc dự đoán cấu trúc 3D của các hệ thống phân tử sinh học khác nhau và, quan trọng, dự đoán độ ái lực liên kết—mức độ mạnh mẽ mà một phân tử nhỏ (như thuốc) gắn kết với mục tiêu protein.

Boltz-2 khác gì so với những phiên bản trước như AlphaFold-3 hay Boltz-1?

Boltz-2 mở rộng vượt ra ngoài dự đoán cấu trúc protein để xử lý nhiều hệ thống hơn, bao gồm tương tác protein-ligand, axit nucleic (DNA/RNA) và tương tác với các phân tử nhỏ. Nó cũng tích hợp các kỹ thuật huấn luyện và suy luận tinh vi (như Boltz-steering) để đạt được độ chính xác gần chuẩn vàng trong dự đoán ái lực liên kết đồng thời duy trì hiệu quả tính toán cao.

Liệu Boltz-2 có thực sự là mã nguồn mở không?

Đúng. Boltz-2 hoàn toàn mã nguồn mở, bao gồm trọng số mô hình, mã suy luận và mã huấn luyện, tất cả đều được phát hành dưới giấy phép mở cho phép.

Liên kết ái lực là gì và tại sao việc dự đoán nó lại quan trọng?

Độ ái lực gắn kết đề cập đến mức độ mạnh mẽ của tương tác phân tử giữa một ứng viên thuốc (phân tử nhỏ) và mục tiêu sinh học của nó (protein). Dự đoán điều này một cách chính xác là yếu tố then chốt trong việc xác định hiệu quả điều trị của thuốc và hướng dẫn tối ưu hóa dẫn chất trong nghiên cứu phát triển thuốc.

Độ chính xác của FEP là gì, và Boltz-2 so sánh như thế nào với nó?

FEP (Thay đổi Năng lượng Tự do) là một lớp các phương pháp mô phỏng nguyên tử được coi là "tiêu chuẩn vàng" để tính toán độ gắn kết nhờ độ chính xác cao của nó. FEP đòi hỏi tính toán cao và chậm. Phương pháp Boltz-2 tiếp cận độ chính xác của các phương pháp FEP nhưng hiệu quả tính toán cao hơn nhiều, làm cho nó trở nên thực tiễn cho việc sàng lọc ảo quy mô lớn.

‘Boltz-steering’ là gì?

Điều khiển Boltz là một kỹ thuật thời gian suy luận được tích hợp vào Boltz-2 (và Boltz-1x) mà kết hợp các thế năng dựa trên vật lý (trường lực thực nghiệm). Kỹ thuật này giúp cải thiện tính hợp lý về mặt vật lý của các cấu trúc và tương tác được dự đoán mà không làm giảm độ chính xác.

Yêu cầu phần cứng để chạy Boltz-2 là gì?

Boltz-2 được thiết kế để chạy trên GPU nhằm đạt hiệu suất tốt nhất. Mặc dù có thể chạy suy luận trên CPU bằng cách sử dụng tùy chọn --accelerator, nhưng tốc độ sẽ chậm hơn đáng kể.

Tôi có thể tìm mã nguồn và tài liệu ở đâu?

Kho lưu trữ có sẵn trên GitHub. Hãy tham khảo tài liệu trong kho lưu trữ để biết chi tiết về các tùy chọn dòng lệnh và hướng dẫn sử dụng.

Những suy nghĩ cuối cùng

Chúng tôi rất hào hứng về lĩnh vực phát hiện thuốc. Boltz-2, một phiên bản mã nguồn mở được các nhà nghiên cứu tại MIT phát hành, cho phép bất kỳ ai thử nghiệm với mô phỏng phân tử sinh học. Bằng cách đạt gần mức độ chính xác tiêu chuẩn vàng trong việc dự đoán độ gắn kết thông qua Phương pháp Đột biến Năng lượng Tự do (FEP) - một nút thắt quan trọng trong phát triển thuốc, đồng thời cung cấp hiệu quả tính toán, Boltz-2 đang mở rộng giới hạn những gì có thể thực hiện được.

Tài liệu tham khảo và nguồn bổ sung

Bảng thuật ngữ | AlphaFold

Boltz-2: Hướng tới Dự đoán Độ Ái Kết Chính xác và Hiệu quả

Boltz-2: Hướng tới Dự đoán Độ Ái Kết Chính xác và Hiệu quả

Dao động Năng lượng Tự do | Rowan

Giải thích các phương pháp năng lượng tự do hóa học hiện đại cho việc khám phá thuốc

https://www.rowansci.com/blog/boltz2-faq

Cảm ơn bạn đã học cùng cộng đồng Linux-Console.net.